SCLERODERMIE SYSTEMIQUE : SCLERADEC II – Injection sous-cutanée de la fraction vasculaire stromale autologue d’origine adipeuse INCLUSIONS TERMINÉES
Titre : SCLERODERMIE SYSTEMIQUE : SCLERADEC II – Injection sous-cutanée de la fraction vasculaire stromale autologue d’origine adipeuse
INCLUSIONS TERMINÉES
Promoteur :
Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
Direction de la recherche 80 rue Brochier 13354 Marseille cedex 5
Investigateur Principal :
Pr Brigitte GRANEL (bgranel@ap-hm.fr)
Pôle Services de Médecine Interne Nord Conception (MINC)
Investigateur de l’étude :
Structure de recherche clinique : Méthodologie, Data management et Biostatistiques :
Elisabeth JOUVE
Centre d’investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique et Evaluation des
Thérapeutiques (Dr Joelle MICALLEF)
CHU Timone bat F 1er étage Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
264 rue Saint Pierre 13385 Marseille Cedex 5 Tél. : 04 91 38 75 63
Centre d’Investigation Clinique de l’AP-HM (CIC AP-HM)
MOTS CLES :
Sclérodermie / Doigts / Fraction vasculaire stromale / Adipose-Derived Stromal Cells / Tissu adipeux
Résumé :
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie orpheline rare caractérisée principalement par une altération du réseau microvasculaire et par une fibrose cutanée et viscérale. L’atteinte des mains, conséquence de phénomènes ischémiques et de la sclérose cutanée des doigts et du dos des mains, est très fréquente. Elle est à l’origine d’un handicap dans la vie quotidienne et dans l’activité professionnelle et d’une altération parfois sévère de la qualité de vie. A ce jour, aucune thérapeutique antifibrosante n’a fait preuve d’efficacité; les thérapeutiques vasodilatatrices proposées sont malheureusement peu efficaces, non dénuées d’effets indésirables ou de contraintes pour le patient. Il existe donc un intérêt majeur pour les patients à développer une thérapie efficace dans la main sclérodermique. L’injection de tissu adipeux autologue est une pratique courante en chirurgie plastique connue depuis plus d’un siècle. Le tissu adipeux, initialement utilisé pour son caractère volumateur, a également des propriétés trophiques. Ces propriétés sont rattachées à la fraction vasculaire stromale (FVS) composée de cellules souches multipotentes de type « mésenchymateuses ». Ces cellules souches mésenchymateuses sont également présentes au niveau de la moelle osseuse, mais leur obtention nécessite un prélèvement médullaire invasif, alors que le tissu adipeux est obtenu par simple lipoaspiration sous anesthésie locale. De plus, les cellules mésenchymateuses se trouvent en concentration 40 fois plus importante dans le tissu adipeux que dans la moelle osseuse et peuvent être utilisées immédiatement, sans nécessité de technique d’expansion in vitro. De façon très intéressante, certaines cellules de la FVS possèdent un potentiel angiogénique et anti inflammatoire qui pourrait améliorer les dommages observés au cours de la ScS. L’injection de FVS au niveau des doigts permettrait également de contrôler la production de la matrice extracellulaire et d’améliorer l’équilibre fibrose/fibrolyse avec comme conséquence une amélioration de la sclérose cutanée.
Une étude préalable (protocole SCLERADEC) à laquelle l’ANSM a donné un avis favorable en octobre 2012, nous a permis de montrer la sécurité et la tolérance à 6 mois de l‘injection sous-cutanée de la FVS au niveau des doigts, chez douze patientes. Les résultats sur la FVS montraient une viabilité cellulaire supérieure à 80% sans aucune contamination microbiologique. La caractérisation de la FVS montrait la présence en moyenne de 36% (+/-14%) de cellules souches multipotentes dites « mésenchymateuses », de 5,1% (+/-2,2%) de cellules hématopoïétiques et de 3,4% (+/-2,2%) de progéniteurs endothéliaux. Les paramètres secondaires d’efficacité évalués à 2 mois (M2) et à 6 mois (M6) ont révélé une amélioration du handicap, de la douleur, de la trophicité, de la mobilité de la main et de la qualité de vie. Ces résultats encourageants et publiés en 2014 (Granel B et al, Ann Rheum Dis) nous permettent de proposer une étude sur un plus grand nombre de patients et avec un groupe témoin.
Objectif principal :
L’objectif principal de SCLERADEC II est d’évaluer l’efficacité de l’injection de la FVS au niveau des doigts de patients atteints de ScS sur l’indice fonctionnel de la main de Cochin évalué à 3 mois en comparaison au groupe témoin.
Objectifs secondaires :
Les objectifs secondaires de SCLERADEC II sont d’évaluer l’effet à 1 mois, 3 mois et 6 mois de l’injection de la FVS en comparaison au groupe témoin, sur les critères suivants :
– douleur des mains (EVA),
– score de qualité de vie adapté à la sclérodermie (SHAQ),
– mobilité (score de Kapandji et distance pulpe/pli palmaire distal), force (Jamar et Pinch test) et sensibilité des doigts,
– trophicité score de Rodnan adapté à la main, circonférence des doigts par mesure au baguier, mesure du volume de la main, suivi des ulcères si présents et survenue de nouveaux ulcères, repousse des ongles
– sévérité du syndrome de Raynaud,
– score de suppression vasculaire calculé en capillaroscopie unguéale
– satisfaction du patient et du chirurgien
Et la tolérance de l’injection de la FVS à 1 mois, 3 mois et 6 mois en comparaison au placebo dans le groupe témoin
Critères d’inclusion :
Les critères d’inclusion sont les patients atteints de ScS de plus de 18 ans ayant une impotence fonctionnelle authentifiée par un indice fonctionnel de la main de Cochin supérieur à 20. Seront inclus les patients désirant une alternative thérapeutique et recevant déjà un traitement par inhibiteur calcique ou chez qui ce traitement est contre indiqué ou a été mal toléré et ne peut plus être prescrit.
Critères de non inclusion :
Les critères de non inclusion spécifiques à l’étude sont :
– Indice de masse corporelle (rapport poids sur taille au carré) inférieur à 18
– Sclérodactylie majeure objectivée par un score de Rodnan appliqué à la main > 16 (sur un total de 18 points)
– Rétraction tendineuse sévère des doigts objectivée par un défaut d’extension en mesure passive en goniométrie> 90°C pour au moins 2 articulations interphalangiennes proximales
– Infection digitale (dont ulcère infecté, ulcère avec signes inflammatoires locaux et suspicion clinique d’ostéite)*
– Contre-indication à la chirurgie (patients sous anticoagulant ou anti-agrégant, troubles de l’hémostase, contre-indication au protocole d’analgésie utilisé)
– Personnes infectées par VIH, VHC, VHB, HTLV et syphilis
– Femmes non ménopausées en âge de procréer sans moyen de contraception
– Patients sous les immunosuppresseurs suivants : corticothérapie > 10 mg/J, méthotrexate > 25 mg/semaine, mycofénolate mofetil > 3 grammes/J, azathioprine > 200 mg/J et cyclophosphamide en intraveineux et toute biothérapie dans les 90 jours précédant la visite d’inclusion
– Prescription d’un nouveau traitement systémique pouvant influencer l’état de la main (vasodilatateur ou immunosuppresseur) dans les 90 jours précédant l’inclusion
– Initiation ou modification d’un programme de kinésithérapie des mains dans les 90 jours avant la visite d’inclusion (les sujets doivent continuer sans changement de leurs modalités durant la durée de l’étude)
– Hypersensibilité connue à l’albumine humaine
* Un sujet ayant une infection cutanée active d’un doigt ou au site potentiel de la liposuccion le jour de la procédure chirurgicale n’aura pas la procédure mais pourra être reprogrammé une fois. Une nouvelle évaluation sera alors nécessaire avant de prévoir la reprogrammation de l’acte chirurgical. Si la zone cutanée n’est pas complètement guérie dans un délai de 4 semaines, le patient sera exclu de l’étude..
Autres critères de non inclusion :
Les autres critères de non inclusion non spécifiques l’étude sont :
– Mineurs
– Femmes enceintes ou allaitantes
– Personnes majeures protégées par la loi (sous tutelle ou curatelle)
– Personnes séjournant dans un établissement sanitaire ou social
– Personnes en situation d’urgence
– Personnes privées de liberté
– Détenus
– Personnes non bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale
– Absence ou refus de consentement éclairé
En l’absence de données publiées, les hypothèses ont été posées au regard des connaissances sur l’indice fonctionnel de la main de Cochin et des données disponibles issues de l’étude évaluant la sécurité et tolérance de l’injection sous-cutanée de la FVS au niveau des mains chez 12 patients atteints de sclérodermie systémique (SCLERADEC : ClinicalTrials.gov NCT01813279). Quarante patients atteints de ScS seront inclus. La randomisation sera équilibrée (ratio 1 :1) et stratifiée par centre d’étude. Tous auront un prélèvement d’au moins 120g de tissu graisseux effectué au bloc opératoire par une technique de prélèvement manuelle à la seringue. Le prélèvement sera ensuite traité au moyen du dispositif « Celution ® » sans délai d’attente pour obtenir la FVS. La durée totale de préparation et libération au centre de thérapie cellulaire est d’environ 3h, depuis la réception du prélèvement. La durée totale entre le début du prélèvement du tissu adipeux au bloc opératoire et l’injection de cellules de la FVS est d’environ 6h. Entre la fin du prélèvement de la graisse et l’administration des cellules de la FVS, soit le patient restera dans la salle d’opération, soit pour plus de confort il sera placé en salle de surveillance avant de retourner au bloc pour le traitement des mains.
Selon le principe de randomisation, 20 patients recevront l’injection de la FVS au niveau des dix doigts et 20 autres constitueront le groupe témoin en recevant le placebo (Ringer Lactate, soluté utilisé pour la dilution de la FVS). Pour les patients du groupe placebo, la FVS sera préparée et cryo-préservée pour une éventuelle utilisation après décongélation dans la deuxième partie de l’étude (avec un suivi identique à la première partie).
La durée de l’inclusion sera de 6 mois et la durée totale du suivi pour chaque patient sera de 6 mois et selon le principe d’un recrutement compétitif entre les centres. L’ensemble du projet se déroulera sur une période de 27 mois.
Ce projet est issu d’une collaboration médico-chirurgicale et scientifique et bénéficie de la logistique opérationnelle du Centre d’Investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique et d’Evaluations Thérapeutiques de Marseille. Les médecins internistes de cette étude multicentrique ont tous une file active de patients ScS. Les chirurgiens plasticiens ont tous une formation en chirurgie de la main et l’expérience de l’injection de tissu adipeux. Par ailleurs, chaque équipe clinique collabore avec une unité de thérapie cellulaire permettant de prendre en charge la fabrication et le contrôle du produit cellulaire dans des conditions garantissant sa qualité et sécurité. Une numération cellulaire sera réalisée et associera dans le même temps un contrôle de la viabilité cellulaire, une caractérisation phénotypique de la FVS et un contrôle microbiologique, comme dans l’étude SCLERADEC. Ces contrôles seront réalisés sur le volume minimal requis, prélevé sur reliquat du produit cellulaire après conditionnement des seringues nécessaires aux injections chez les patients.
Comité de pilotage :
Un comité de pilotage sera constitué des Pr GRANEL B., Pr MAGALON G., Pr SABATIER F., Dr DAUMAS A., Pr FARGE D., Mme VERAN J. et Mme JOUVE E..
Il définira l’organisation générale et le déroulement de la recherche et coordonnera les informations.
Il déterminera initialement la méthodologie et décidera en cours de recherche des conduites à tenir dans les cas imprévus, surveillera le déroulement de la recherche en particulier sur le plan de la tolérance et des évènements indésirables.
Un comité de surveillance indépendant sera constitué du Dr DEPLANQUE D., méthodologiste, CIC et CHU de Lille, Pr CHABANNON C., responsable de l’unité de thérapie cellulaire de l’institut Paoli Calmettes et du CIC-BT 510, Marseille, Dr FAUCHER B., service de médecine interne, Hôpital de la Seyne, Toulon, Dr DOUDIER B., service de Maladies infectieuses, Hôpital Saint Joseph, Marseille, Pr BRUANT-RODIER C., chef de service de Chirurgie plastique à Strasbourg. Il aura pour fonction de suivre le bon déroulement de l’étude, la conformité et le suivi du protocole, les caractéristiques des patients inclus, l’incidence des évènements indésirables ainsi que le respect de l’éthique. Il statuera sur la poursuite de l’étude en partie B (injection de la FVS aux patients du groupe témoin) en fonction des données de tolérance et d’efficacité.
Le comité sera consulté 3 fois :
– après les 10 premiers patients
– à M12 après le résultat sur le critère d’évaluation principal et le suivi à 6 mois de tous les patients
– et après les 10 premiers patients ayant reçu le traitement par FVS cryo-conservée en partie B.
L’analyse d’efficacité principale sera réalisée selon le principe en intention de traiter.
Critère de jugement :
Le critère de jugement principal, l’indice fonctionnel de la main de Cochin évalué à M3, sera exprimé en variation par rapport à la valeur à l’inclusion et sera comparé entre les 2 groupes à l’aide du test de Student. Les critères de jugement secondaires d’efficacité seront de même comparés entre les 2 groupes à l’aide du test de Student ou du test du Chi2 selon la nature des variables. L’analyse de la tolérance sera principalement descriptive et portera sur les évènements indésirables recueillis.
Les retombées attendues comprennent la validation de l’effet thérapeutique de l’injection de FVS au niveau des doigts sur les paramètres d’amélioration fonctionnelle, trophique, vasculaire, antalgique et sur la qualité de vie, lors de l’analyse comparative qui s’effectuera à M3. Le schéma de l’étude nous permettra également d’évaluer à plus long terme (6 mois) l’efficacité du traitement, en comparant les résultats obtenus chez les patients qui auront reçu l’injection de FVS à ceux du groupe témoin.
Enfin, le suivi dans les mêmes conditions des patients du groupe témoin qui souhaiteraient recevoir l’injection de la FVS, après levée de l’aveugle, nous permettra aussi de valider la sécurité et l’efficacité de l’injection de FVS cryo-conservée à 3 et 6 mois.
Début de l’étude SCLERADEC II : septembre 2015
Merci de nous contacter si vous êtes intéressés.
